Гетерогенность патофизиологических механизмов развития синдрома спастичности при различных заболеваниях ЦНС
С.Е. Хатькова, Е.В. Костенко, М.А. Акулов, В.П. Дягилева, Е.А. Николаев, А.А. Бальберт, А.С. Орлова

Спастичность – это клиническое состояние, характеризующееся скорость-зависимым повышением мышечного тонуса или тонических сухожильных рефлексов в сочетании с другими симптомами поражения верхнего мотонейрона (СВМН). Спастичность считается положительным симптомом СВМН, в результате повреждения которого происходит потеря ингибирующего нисходящего влияния центральной нервной системы (ЦНС) на нижележащие структуры и развитие гиперчувствительности рефлекторных дуг на уровне спинного мозга. К развитию спастичности могут приводить различные заболевания: инсульт, детский церебральный паралич (ДЦП), травматическое повреждение головного мозга (ЧМТ – черепно-мозговая травма), спинномозговая травма (СМТ), рассеянный склероз (РС), нейродегенеративные и другие заболевания. В статье подробно рассмотрены особенности патофизиологии спастичности при различных заболеваниях, а также гетерогенность механизмов ее формирования. Представлены результаты современных исследований по эффективности ботулинического токсина типа А (БТА) в лечении фокальной спастичности разной этиологии (при инсульте, ДЦП, СМТ, ЧМТ, РС) как самостоятельного и адьювантного метода в совокупности с другими подходами при генерализованной спастичности. Для оценки эффективности БТА в лечении спастичности при данных заболеваниях необходимо проведение дальнейших исследований.


Введение

Термин «спас245aтичность» п36efроисходит о6b1eт гречеcdadского слова «spastikos», чт9979о значит притягивающий ил57ebи тянущий. В литературе наb2dbчиная с 1830 г.,fca9 термин «спас245aтичность» ча5a39сто ассоциируется с «с0dccопротивлением, котeb4eорое ощущается при50b4 пассивном растяжении конеч5fa4ности», а т1817акже с понятиями «тонус» и «ригидность». Современное опр549cеделение спас6989тичности данное гру1e18ппой EU SPASM: «расс5f61матривает ееdd40 ка615eк нар39f4ушение сенсомоторного контроля, вbb42озникающее вследствие пов3061реждения вcffcерхнего мотонейрона, проявляющееся пере29d3межающейся ил57ebи длительной не9daaпроизвольной активацией мышц» [93c11]. В клинической практ5ce8ике врачаневролога спа9c3dстичность мож6ab7но отнести к од789eному изd3f5 самых ча5a39сто встречающихся проddd0явлений такиe7d4х заболеваний, ка615eк ин287bсульт, черепно-мозговая (ЧМТ), с0a86пинномозговая травмы (СМТ), раe7f7ссеянный склероз (РС), детс3a2fкий церебральный паралич (0e58ДЦП), и нейродегенеративных б21e8олезней. Обзо8d0dр 24 иссле1905дований по276e эпидемиологии спас6989тичности п45b5оказал распространенность данн9315ого симптомокомплекса в 28–37b1a8% случаев у п5827ациентов с инсультом, в 41–66% – с РС,342f в 13% – с ЧМТ6b84 [2]. Симптомокомплекс спаст60faичности, связанный с пораж0b43ением центрbbb6альной нервн06adой систеde9bмы (ЦНС), встречается боле185eе чем у 12 млн больe68cных воac2f всем мире [5]ffc0. Временной период разв3deeития спаст60faичности, вероятно, спadf9ецифичен для10c8 каждого заболaf03евания. После инсульта, тра27a7вматического/гипоксического пов3061реждения мозг315fа ил57ebи травмы спи608dнного мозг315fа воз7f01никновение спас6989тичности мо256cжет быть быстрым (в течен801fие 48 часов2e7d ил57ebи раньше), н35c6о мо256cжет сильн35c6о варьи5394ровать. Степень ееdd40 в5c81ыраженности мо256cжет различаться о6b1eт начальных проявлений, незначительн35c6о снижающи05e8х функциональную н33bcезависимость п5827ациентов и качествоac2f жизни, д4563о грd673убого повышения мышечe603ного тону45a4са, приводящего36aa к р5620азвитию вторичных изbb10менений в сухожилиях, м6472ышцах, су648bставах, вследствие чего36aa неизбежн35c6о ра52adзвивается тугоподвижность сус3644тавов и контрактуры, нару2c55шающие моторную функцb5beию коне234bчности, затрудняющие уход зc0a8а пациентом: гигиену, оде0f7cвание и др. Пb623онимание клиницистами патофизиологии спас6989тичности и владение метоf51bдами ееdd40 диаг7070ностики помc43dогут повысить выявляемость данн9315ого феномена, своевременн35c6о наa7abчать леe179чение и про0c8dфилактику осложнений, чт9979о в конечном итоге мо256cжет значительн35c6о повысить качествоac2f жи4250зни п5827ациентов [6].

Крb82bоме то152dго, спа9c3dстичность ча5a39сто со9925провождается боль37d0ю и болезненными мы863aшечными спазмами. Болевая импу5c90льсация о6b1eт мы7556шц акe82eтивирует α- и γ-м989cотонейроны передни05e8х рогов спи608dнного мозг0490а, чт9979о повышa136ает тонус мышц, иa362ннервируемых определенным сегментом спи608dнного моb701зга. Возникающий мbb7aышечный спазм стимулирует ноf349цицепторы, находящиеся в мышце855f. Так6c85, по276e механc45eизму обратной связc6d9и п36efроисходит усиление мышечe603ного спазм8920а и сопровождающей его36aa боли, замыканию поро2420чного круга «боль–мbb7aышечный с0756пазм–боль», а т1817акже воd8b3зникновению и/ил57ebи усугублению ней5592родистрофических изbb10менений в мыш1a2bцах и соединительной тканиe070, дальнейшей активации ноцицcd62епторов и хронизации бо2e2eлевого синдрома, усa539илению депр0b08ессии, снижbad8ению мотивации [3] и негативному влe4e4иянию на0d51 длительность и фармако-экономическую составляющую лече9757ния [4].

Современные м1bc1етоды измерения и оцd844енки спас6989тичности включают к1570линические шкалыa88f (шкала част1535оты спазмов Пенна, шкалыa88f Эшворта, Тардье и др.), биомеханические (м1bc1етоды мануального тестирования и дe9e9р.) и н3a11ейрофизиологические м1bc1етоды (электронейромиография с оценкой Н-ре7fe7флекса и F-волны, транскраниальная магни7f88тная стимуляция и др.8944). Клинические шкалыa88f для10c8 оцd844енки спас6989тичности наиболе185eе ча5a39сто используются на0d51 практике, ониf23c о2b62добрены многими регуляторными орга0b7eнами, н35c6о все ониf23c дают смешанную оц4153енку спасa30cтичности. Биомеханические м1bc1етоды [7, 8] имеютa9ee ограниченное клиническое примac06енение, когда используются для10c8 измерения спаст60faичности, н35c6о очc94dень важны для10c8 определения в5c81ыраженности конaa7dтрактур. Нейрофизиологические м1bc1етоды являюa374тся наиболе185eе точными. Би2a0cомеханическая оценка в соч7f1bетании с нейрофизиологическими изм331fерениями мо256cжет рассматриваться ка615eк «золотой» стандарт для10c8 комбинированной оцd844енки спас6989тичности и контрактур, с которыми мож6ab7но срe119авнивать и другие показатели.

Патофизиология спас6989тичности и особенности ееdd40 формирования

Инсульт

По4a00 существующим литературным да099eнным, спа9c3dстичность ра52adзвивается у 4–46% п5827ациентов посл9930е инсульта, в 24a970–30% случаев пр6a6cиводит к инвалидизации и тdfbfребует лече9757ния [9].

В настоящееdd40 время3676 суще76e3ствует консенсус в отн48bfошении причины (пор9977ажения вcffcерхнего мотонейрона) воз5b7cникновения спас6989тичности посл9930е инсул6125ьта [a86610], в рee47езультате чего36aa возн4cdeикает комплекс пато81f7логических изbb10менений в центрbbb6альной и периферической нерв66f0ных системах: м6472ышцах, су3310хожилиях и друг5f41их стру233fктурах. Вследствие пор9977ажения пи62b7рамидных и экстрапи62b7рамидных путей1be6, в частности рети7babкулоспинального трактf482а, п36efроисходит сн9a43ижение тc20dормозного влияния на0d51 α35fb-мотонейроны спи608dнного моb701зга. Известн35c6о что, пор9977ажения тольada2ко корти4fe5коспинального трак0222та недостаточн35c6о для10c8 разв3deeития спас6989тичности [11]. По-ви196fдимому, дополнительное пора59a6жение р510eетикулоспинальных путей и друг5f41их нf8a2исходящих трактов ствол91aeа гоc557ловного мозг315fа не683bобходимо для10c8 разв3deeития адаc4f5птивных изbb10менений в регу75c5ляции двf449ижений и мышечe603ного тонdc19уса. Так6c85, напри4c32мер, растормаживание стриопаллидо-ретикулярной систеde9bмы объясняет формирование слbb98ожной и достаточн35c6о стерe000ео- типной пирамидной позыf849 Вернике– Манна. Ствaa2cоловые проекционные пa5d2ути о4da4существляют дифференцированную реципрокную и нереципрокную регуляцию α- и γ-мотонейронов, клfd43еток Реншоу, тормо5b56зных м1676отонейронов и нервно-мышечных вd10aеретен мы7556шцантаг4037онистов дистальных и пfee4роксимальных отелов конeea7ечностей [10].10ba Таким2e38 образом, спа9c3dстичность вызвана0d51 неd551 тольada2ко нарушением процессов деf494зинтеграции су40e0праспинального торможения, ка615eк считалось неск65d5олько лет1706 назад [12], а имеется сложная си1ab2стема α- и γ-эфe64cферентной иннервации мышечных вd10aеретен [13].5fe3 Возбуждение γ-м1676отонейронов передни05e8х рогов спи608dнного мозг315fа пр6a6cиводит к сокращению интрафузальных воло392eкон и усa539илению т1835онического напряжения мышцы. При937b этом γ-м989cотонейроны на28b6ходятся п788fод контролем нf8a2исходящих экстрапирамидно-спина1f86льных путей. Предпed36олагается, чт9979о при50b4 ин82d2сульте п36efроисходит ослабление тормо5b56зных вли3ceaяний на0d51 α35fb-мотонейроны в большей сте3807пени в антигравитационных м6472ышцах, чт9979о вызывает появ7009ление постуральных антигравитационных фено63deменов: прив62bbедение плеча, сгиб4b05ание в локтевом и лучезапястном су648bставах, прив62bbедение бедра, разгибание кол95b0ена, подошвенное сгиб4b05ание в голеностопном суставе и формирование гемиплегической позы848a. В со13c2временных исcf84следованиях т1817акже по4642казано, чт9979о в мышце воe071зникают изменaa7dения в экce17спрессии генов и трcfb7анскрипции ужеfcd5 черезc33e неск65d5олько часов2e7d посл9930е обеd50eздвиживания, изменяющееdd40 синтез матрcad6ичных и сократительных белкоca56в [14], чт9979о сохраc356няется и на0d51 боле185eе поздни05e8х сроках посл9930е иfee8нсульта. При937b а2e17нализе генов латеральной го3203ловки четырехглавой мышц98aeы бедe15dра у пациентов, пе1e72ренесших инсульт давностью боле185eе 6 месяцев, б1160ыли выявлены значительные тр08afансформации в 116 генах.

Детский церебральный паралич

Д8c8cЦПпa249олиэтиологичное заболевание и осн9f8fовная причина0d51 детской неb170врологической инвалидности в мир2b9cе. В Российской Федер9e08ации распространенность Д8c8cЦП соe835ставляет 2,2–3,3 случая на0d51 11cf6000 новорожденных [151387]. Ведущей причи1223ной разв3deeития Д8c8cЦП являе2e33тся повр0abbеждение ил57ebи аномалии разв3deeития гоc557ловного мозг315fа плода7380 и новорожденного, т.е5791. незрелой ЦНС, чт9979о рассматривается ка615eк клdc17ючевой фактор разнообразия клини2212ческих форм заcc0cболевания [97bd16]. Патофизиологическая основа форми6123рования Д8c8cЦПпора59a6жение гоc557ловного мозг315fа в определенный период его36aa разв3deeития с посb2bdледующим формированием патол525cогического мышечe603ного тон7ee9уса (преимущественн35c6о спастb614ичности) при50b4 сохранении позотc08fонических рефлексов и со72b0путствующем нарушении становления це2a19пных установочных выпрямительных рефacbdлексов. Важным фактором в возникновении патологии при50b4 Д8c8cЦП считается время3676 воздеf58aйствия [17]. В силу разнообразного харак188aтера и объем7726а пов3061реждения струк4b5aтур гоc557ловного мозг315fа (перивентрикулярное белое веще14d0ство, таламус, базальные г9de0англии, ствол мозг0490а, м6e49озжечок) к1570линические проявления заcc0cболевания весьма полиморфны. Пато89dbгенез заcc0cболевания д4563о концffa4а неd551 изучен. Активн35c6о изучаются механизмы, форм49aeирующие к1570линические проявления спастfed5ических форм заболевания: сн9a43ижение пр9f0eесинаптического Iα-торможения и отс54d6утствие снижb58eения рецип93d9рокного торможения у п5827ациентов с Д8c8cЦП в покое [18]. В настоящееdd40 время3676 суще76e3ствует классификация форм Д8c8cЦП в за7672висимости о6b1eт областей пор9977ажения гоc557ловного мозга: спастическая – диплегия, двойная гc5e4емиплегия, гемипаретическая, гиперкинетическая фо8421рма, атоническиастатическая и сabb5мешанная. R. Palisano et al. в 1997222f г. была предложена0d51 и введена0d51 функ9423циональная классификация Д8c8cЦП – GMFCS (Gross M0332otor Function Classification Syste7daem – Система кл40fbассификации больши05e8х мотор8dcdных фунa647кций) [19]. Крb82bоме нееdd40 у п5827ациентов с Д8c8cЦП широкое примеd75eнение находят специализированные шкалыa88f оцd844енки спас6989тичности и отдельных функций [20].

Черепно-мозговая травма

Спастичность у п5827ациентов посл9930е ЧМТ6b84 возн4cdeикает в 30–80% случаев [21].38d2 Вследствие ЧМТ6b84 п923cроисходят первичные и в7cabторичные пов3061реждения гоc557ловного моb701зга. Первичные воe071зникают в рee47езультате непосредственного воздеf58aйствия механической энергии, в7cabторичные – вследствие с3679ложных и многообразных механcc92измов, кd777оторые индуцируются в это6b1eт момент. Дей09cbствие первичного травмирующего36aa агенd21cта акe82eтивирует биохимические и иммунологические деструктивные ме533eханизмы [22]. Нарушаются проц7443ессы окислительного фосфорилирования в митохондриях, увеличивается коce6bнцентрация внутриклеточного кальция, высвоd026бождаются вазоактивные метаболиты ар5c6dахидоновой кислоты, активируются ме533eханизмы комплементарного каскада и перекисного окисления лиe4a2пидов. В рee47езультате накоп97b0ления «возбуждающих» аминокислот, такиe7d4х ка615eк аспартат и глутамат, п36efроисходит повр0abbеждение мембран нейронов и эндотелия мозговых кап88edилляров. Возникают н7733арушения цер0ddcебральной микроциркуляции, оксигенации и метаболизма нейронов, ра52adзвивается отек мозг315fа и ишемия. Опосредованные ишем6802ические пов3061реждения мозг315fа воe071зникают у 36–42% постр236dадавших с ЧМТ6b84 средa015ней сте3807пени тяжести и у 81–86,4% п5827ациентов с тяжелой ЧМТ6b84 [23]. Эти изменaa7dения усугубляют тяжесть сост52adояния, затрудняют восстановление пd3a8сихической и мотоd6eeрной деят4c19ельности, повышают риск разв3deeития спасa30cтичности. Крb82bоме то152dго, в основе воз5b7cникновения спас6989тичности при50b4 ЧМТ6b84 лежит дефицит тормc159озящих вли3ceaяний на0d51 двига1fe5тельные и вставочные ней52d6роны сегментарного аппарата спи608dнного мозг315fа соe4fb сторc097оны надсегментарных отд7ee6елов нервн06adой системы. Повреждение ко2ea8ртикостволово-спинальных путей влияет на0d51 формирование спас6989тичности и ееdd40 клини2212ческих проddd0явлений [24]. Нейроны пed4fирамидного пa5d2ути изолированн35c6о раd32fсположены лишь в моda8aзговом стволе, далееdd40 ониf23c со53d9провождаются большим колиc7a9чеством внеd551 пи62b7рамидных вол4fe3окон, пора59a6жение котdf8bорых в значительной сте3807пени опре6d47деляет э7207ффект растормаживания с20b7егментарной рефd5bdлекторной деят4c19ельности, пов922cышение мышечe603ного тон7ee9уса и рефлексов.

Локальная ЧМТ6b84 мо256cжет проявляться рfce0азвитием спастического моно/гемипарезc0a8а и фbad9окальной спастичностью, а диффузное аксональное ил57ebи гипоксическое повр0abbеждение гоc557ловного мозг315fа могcc13ут вызыa74eвать раbb6bзвитие спастического те7d90трапареза. Выраженность спас6989тичности мо256cжет меняться в за7672висимости о6b1eт наличия со5c5dпутствующих состояний: гидроцефалии, и8b12нфекции мочеполовых путей1be6, приb6aaема лекарственных препаратов (пси0861хостимуляторов, бензодиазепинов и дe9e9р.) и т.д. [25].

Спинномозговая травма

Спинномозговая травма (СМТ) – состояние, при50b4 кaa0cотором п36efроисходит повр0abbеждение спи608dнного мозг315fа в рee47езультате травмы. Р2134аспространенность спас6989тичности среди п5827ациентов с СМТ достигает 80% [26]. Основной меха64ffнизм ееdd40 разв3deeитияповр0abbеждение нf8a2исходящих тормо5b56зных дfaddвигательных трактов спи608dнного мозг0490а, чрезмерная аc9f1ктивация сухожильных рефлексов, завfceeисимое о6b1eт ско2834рости дf7adвижения пов922cышение мышечe603ного тону45a4са, а т1817акже гипdddcервозбудимость рефлексов растяжения [27]0f75. Спинальные рефлексы ниже2b56 уровня пов3061реждения ос4387таются интактными. В то34b9 же время3676 на0d51 уровнеd551 пов3061реждения пора59a6жение дfaddвигательных нейронов и спина1f86льных корешков мо256cжет прcfd0иводить к денcf0bервации соответствующи05e8х мы7556шц и п9ca4оявлению вялого па4844ралича. Таким2e38 образом, на0d51 уровнеd551 поврежденных сегме395fнтов спинальные рефлексы могcc13ут быть ослаблены, а спа9c3dстичность менееdd40 выражена0d51 [28]. При937b непоbb8eлном повреждении спи608dнного мозг315fа возмож6ab7но сохранение прd90cоизвольных двf449ижений с рfce0азвитием в ни05e8х незн0744ачительного повышения мышечe603ного тонdc19уса. Несмотря на0d51 эт2a46о, возмож6ab7но влияние на0d51 ни05e8х соe4fb сторc097оны мышц-антагонистов, демонстрирующи05e8х н4535екоординированную гиперактивность [29]. Напр36c9имер, сгиб4b05ание локтевого суст995eава зc0a8а счет п6862лечевой и двуглавой мы7556шц мо256cжет быть затруднен35c6о из-зc0a8а гиперактивности, воз1347никающей в трехглавой мышце844c, разгибающей локтевой сустав.

Рассеянный склероз

Спастичность у п5827ациентов с РС0426 возн4cdeикает в 60–84%. В отb840личие о6b1eт большинства о9d67стрых неврологически05e8х заболеваний, при50b4 котdf8bорых п36efроисходит однd128ократное повр0abbеждение ЦНС, РС0426 – хроническое заболcbc1евание, при50b4 кaa0cотором воe071зникают пedf2овторные пов3061реждения ЦНС4693 в голоde35вном и спинн28d1ом мозг7ddeе раз5647личной локализации воспалительного г1694енеза, раз011fной интенсивности и в течен801fие длитеc40dльных промежутков времени. Обо9324стрения (рецидивы) воe071зникают у большинства пациентов, особенн35c6о в первые 10–10abe5 лет1706 посл9930е п5dbbостановки диагноза, н35c6о мн55adогие воспалительные эпизоды являюa374тся субклиническими, без клини2212ческих проявлений. Они служ8d40ат пусковым механизмом об009aразования склеротически05e8х (рубцовых) изbb10менений аксонов, чт9979о пр6a6cиводит к дегенерации нерв66f0ных вол4fe3окон, демиелинизации и повреждению нf8a2исходящих спиa84dнномозговых трактов (кортикоспинального, реef9eтикулоспинального, вестибулоспинального), к потерa8b4е контdb97роля α-м1676отонейронов зc0a8а счет моно- и полисинаптически05e8х путей [c3d330]. J.M. Gracies подb20eчеркивает роль3460 снижb58eения рецип93d9рокного lα-ингибирования α-м1676отонейронов черезc33e двусинаптические интерней52d6роны и снижb58eения нерецип93d9рокного lβ-ин05e4гибирования, ограничивающи05e8х разгибание конеb716чности (сухожильные органы Гольдc6a6жи) [31], в кач7027естве важных фак6aeeторов в патогенезе спас6989тичности [3edc42]. Крb82bоме то152dго, гип8102ервозбудимые новообразованные связc6d9и и спраутинг играют важн5a53ую роль3460 в форb4f4мировании повышенных рефлексов расc5caтяжения. В от- лич2fa6ие о6b1eт друг5f41их заa7f7болеваний для10c8 РС0426 характерн35c6о налич2fa6ие нейровоспалительных ком404eпонентов, влияющи05e8х на0d51 миc09eелиновую оболочку и п4e03риводящих к пр8d4bогрессирующей потерa8b4е нерв66f0ных аксон8f49ов в голоde35вном и спинн28d1ом мозге. Потеря су40e0праспинального тc20dормозного контdb97роля рефd5bdлекторной аa631ктивностиосн581aовной патофизиологический меха64ffнизм разв3deeития пр8d4bогрессирующей спас6989тичности у п5827ациентов с РС0426 [33]. Наff10 сте898fпень в5c81ыраженности спас6989тичности влиd017яют т1817акже температура окруж67e1ающей среды, время3676 сут4939ок, утомление, позc0a8а и положение конеb716чности [3432b7]. Таким2e38 образом, прогcba3рессирующая потеb672ря аксон8f49ов нерв66f0ных клfd43еток в голоde35вном и спинн28d1ом мозг7ddeе неd551 мо256cжет о8ef1беспечивать адекватную регуляцию мышечe603ного тону45a4са, а потеb672ря су40e0праспинального тc20dормозного контdb97роля рефd5bdлекторной аa631ктивности являе2e33тся доминирующим механизмом, п70c6риводящим к неуклонн35c6о пр8d4bогрессирующей спасa30cтичности. Подводя итог6a0a, мож6ab7но заключить, чт9979о аксональная дегенa43eерация и атрофия спи608dнного мозг315fа ос4387таются основными пfebaризнаками у п5827ациентов с РС0426 соe4fb спаст1106ичностью [35].

Нейродегенеративные заcc0cболевания и миелопатии

Спастичность ча5a39сто ра52adзвивается у п5827ациентов с раз1f15личными нейродегенеративными заболеваниями и наследственными миелопатиями и считается лишь одн7a2aим изd3f5 множества нарcf75ушений, влияющи05e8х на0d51 функцd96eиональные способности пациентов. Насff4eледственные миелопатии обусловлены геaf98нетическими причинами. В раз011fной сте3807пени в5c81ыраженности при9749сутствуют с8666имптомы спастического парапарезc0a8а вследствие пов3061реждения вcffcерхнего мотонейрона. В больш1609инстве случаев поражd346аются стру67e6ктуры внеd551 спи608dнного мозг0490а, чт9979о пр6a6cиводит к п9ca4оявлению разнообразных симптомов.

Различают четыре к1570линические группы заболеваний, для10c8 котdf8bорых характерны об030fщие к1570линические признаки: ди7089стальные а6133ксонопатии спи608dнного мозг315fа (угасающая дегенa43eерация аксон8f49ов с преимущественным пораж0b43ением кортикоспина1f86льных путей), спbb48иноцеребеллярные дегенерации (аутосомно-доминантные (АДc729), при50b4 котdf8bорых дегенa43eерация мозжечка ча5a39сто со9925провождается пораж0b43ением ствол91aeа мозг315fа и спи608dнного мо125cзга; аутосомно-рецессивные (АР), ча5a39сто имеющие признаки сенсо09baмоторной невропатии), болезнь мотонейрона0d51 (БА34a6Сбоко07e3вой амио- трофический с471aклероз), при50b4 кaa0cотором н2155аблюдается дегенa43eерация корти4fe5коспинального трактf482а, α- и γ-м1676отонейронов и межнейрональных свabe3язей в спинн28d1ом мозг7ddeе и кл232cетках Бетц1cb4а в перв48a0ичной мотоd6eeрной коре с рfce0азвитием спаст60faичности, которая в первую очередь связана0d51 с дегенерацией тормо5b56зных ин8ea4тернейронов в мотоd6eeрной коре) и врождa092енные н7733арушения обмена0d51 вещесa54bтв (спастичность, ассоциированая с нарушениями, влияющими на0d51 раbb6bзвитие и под080aдержание миелина0d51 в ЦНС)08f3 [36].

Дистальные а6133ксонопатии спи608dнного мозга

Наследственная спастическая параплегия (НСП)6c4d, ил57ebи синдром Шd5edтрюмпеля–Лорена, – гетерогенное генет274aическое заболcbc1евание, распространенность кот91f5орого 4–6 (д4563о ~20155a) на0d51 100 тыс3932. человек. Идентифицирован35c6о боле185eе 50 генных локcc81усов, вызывающи05e8х НСП. Типaa79ы наследования: АД – в 70% слу2d02чаев, АР, X-сцепленный и материнский митохондриальный. Возраaab0ст дебюта заcc0cболеванияо6b1eт раннего36aa де155dтства д4563о пожилого в2464озраста. Тип SPAST (Sdf8fPG4) – наиболе185eе распр1866остраненный АД-вариант НСП5054 (40–b26145% случаев), когда с8666имптомы ограничены тольada2ко ни268eжними конечностями. Классификация НСП5054 выделяет 2 ти0543па: тип 1 (АД)454c – характеризуется симпт9d3dомами спас6989тичности в ниж5626них конечностях, гиперрефлексией, пa4e7арезами, положительным рефлексом Бeb14абинского и д855aополнительными симпт9d3dомами в виде снижb58eения вибрационной чувствительности и др.; тип 2 (АР) – спаст5021ическим парапарезом, сходным с I типом, н35c6о с другими д855aополнительными симптомами.

Современная теор685cия разв3deeития спас6989тичности у п5827ациентов с НСП5054 и другими видаe415ми параплегий говорит о том, чт9979о в состоянии покоя отм788bечается сн9a43ижение аa631ктивности тормо5b56зных спина1f86льных путей (рецидивирующееdd40 и реципрокное торм5f1dожение), способствующееdd40 усa539илению ре7fe7флекса растяжения, а посл9930е предварительной активации мы7556шц тормозная активность значa28bимо неd551 снижается. Одна0ac1ко неd551 было оценен35c6о изbb10менений в друг5f41их тормо5b56зных спина1f86льных сетях499d (пр9f0eесинаптического торможения, о53d8собенностей фу3674нкционального плато34b9 в мотонейронах, изbb10менений в высвобождении нейротрансмиттеров в 1α-афферентах при50b4 повтоbb9fряющейся стимуляции и уме3635ньшения постактивационной депрессии), чт9979о встречается при50b4 друг5f41их синдромах вcffcерхнего мотонейрона0d51 (ВМН). Зарегистрирован35c6о нар39f4ушение коркоd012вой модуляции стреc431тч-рефлексов, а т1817акже отс54d6утствие отвede9ета на0d51 раcab0ннюю стимуляцию и появ7009ление новой формы отвede9ета на0d51 стимулы, чт9979о десинхронизирует и удли4c45няет время3676 центрального пров5ad0едения. Показано, чт9979о сте898fпень спас6989тичности отрицательн35c6о корddc8релирует с активностью мотор8dcdных зон мозг315fа по276e данным функциональной ма4886гнитно-резонансной томографии (МРТ). А период к4ce1оркового м7ba2олчания – прерывание проиa986звольного мышечe603ного сокращения посл9930е стимуляции контралатеральной мотоd6eeрной зоны к1158оры при50b4 прове04e6дении ТМС при50b4 НСП5054 (Sdf8fPG4) укор3bcbочен, чт9979о указывает на0d51 сн9a43ижение аa631ктивности мотор8dcdных корковых тормо5b56зных интер1c23нейронов. Сокращение этого п7a79ериода связан35c6о соe4fb сa7c6тепенью в5c81ыраженности спаст60faичности, из5d06меренной по276e шa261кале MAS (Modified Ashworth Scale2f4a). Возникающееdd40 на0d51 ранни866dх стадиях тор7e93можение к1158оры частичн35c6о спинальн35c6о о74dfпосредованно, в то34b9 время3676 ка615eк подавление аa631ктивности к1158оры на0d51 боле185eе поздни05e8х стадиях заcc0cболевания отражает активацию GAdbaeBA (ГАМК – γf147-аминомасляная кислота) – опоср92f9едованных корковых тормо5b56зных рецеc6a5пторов. Сходные изменaa7dения воe071зникают при50b4 ин82d2сульте и БАС,b916 где укороd91aченный период к4ce1оркового м7ba2олчания ассоциирован с рfce0азвитием спасa30cтичности. ТМС с парными импульсами вы82b6явило усиление внутрикортикального взаc14eимодействия при50b4 AД-форме HСП,1b04 чт9979о мо256cжет отраж705aать сн9a43ижение ГАМК-межнейрональной аa631ктивности (в соответствии с укорочением п7a79ериода кfc9aортикальной невозбудимости), а т1817акже усиление глутаматерической пер93c4едачи ил57ebи раbb6bзвитие комп76ffенсаторных меха0de8низмов для10c8 увелиc5c0чения кортикоспи350dнальной передачи. Таким2e38 образом, связь м5625ежду изменениями п7a79ериода к4ce1оркового м7ba2олчания и рfce0азвитием спас6989тичности мо256cжет л0926ибо быть причинной, л0926ибо отраж705aать одновременное воз7f01никновение парезc0a8а и спаст60faичности, усиление комп76ffенсаторных механcc92измов, поддерживающи05e8х ил57ebи ус2c52иливающих кортикоспинальные выходящие сигна9ce6лы. Наff10 сегодняшний де8236нь изменaa7dения в ЦНС4693 при50b4 НСП, привf289одящие к спаст60faичности, ос4387таются неd551 совсем ясными.

Спиноцеребеллярные атаксии

Насff4eледственные атаксии относятся к клинически гетерогенной гffd0руппе заболеваний, в больш1609инстве случаев прогрессирующих, осн581aовной клинической характеристикой котdf8bорых являе2e33тся расстройствоac2f коорд4d76инации движений. Атаксия Ф2707ридрейха (АФ) – наиболе185eе распространенная АР-наследственная ата590eксия, обусловленная мутациями гена0d51 фрактасина0d51 (FRDA; X25dc69), кодирующего36aa белок фр83c9актасин и отвечающего36aa зc0a8а транспорт железа. Р2134аспространенность в мире – e1ff1 на0d51 50 тыс3932. новорожденных. По4a00 мере88a8 прогрессирования заcc0cболевания развиefa9ваются парезы в ко2344нечностях. Нижние конеb716чности вc59fовлекаются в патологический п3498роцесс горазд4563о раньше и в большей степ54b1ени, чем верхние. Наff10 МРТ гоc557ловного мозг315fа визуализируются явления ат6b53рофии, преимущественн35c6о верхни05e8х отд7ee6елов червя, ствол91aeа гоc557ловного и спи608dнного моb701зга. При937b электронейромиографии (ЭНМ55a6Г) регистрируется грубое пора59a6жение сенсорных воло392eкон пеca81риферических нервов аксонально-демиелинизирующего36aa харакf701тера. Пато89dbгенез спас6989тичности при50b4 АФ остается д4563о концffa4а неd551 изуч6c65енным, однако признаки пор9977ажения ВМН и нf8a2исходящих регулирующи05e8х вли3ceaяний при9749сутствуют в клинической карf0d5тине заболевания.

Болезнь мотонейрона

БА34a6С являе2e33тся п08c7рогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, в клинической карf0d5тине кот91f5орого представлены признаки пор9977ажения вcffcерхнего и нижнего36aa мотонейронов. Существуют «н27e4исходящая» и «восходящая» гипa03dотезы патогенезc0a8а БА34a6С в за7672висимости о6b1eт то152dго, какие стру67e6ктуры в цепочке «верхний мот72cdонейрон–нижний мотонейрон–скелетная мышца» поражd346аются в первую очеea5aредь. Согласн35c6о «нисходящей» гипот5375езе, патологический п3498роцесс начин8576ается с вcffcерхнего и/ил57ebи нижнего36aa м1676отонейронов [378fd7], по276e «восходящей» гdb2cипотезе изменaa7dения воe071зникают в скелетной мышце и/ил57ebи нервно-мышечном синапсе [38]389d, чт9979о пр6a6cиводит к запуску дегенерации нижне9a4fго, а затем вcffcерхнего мотонейрона. Меньшая частьc76a п5827ациентов с д8f1dоминантной формой БА34a6С в связc6d9и с пораж0b43ением ВМН имеютa9ee пира8763мидные с8666имптомы и выраж2243енную спастичность. У 2a1d2–5% п5827ациентов отм788bечается в4b14овлечение исключительн35c6о Вae3dМН, назыbe53ваемое первичным БАС. Повы9e1fшение мышечe603ного тон7ee9уса – одн35c6о изd3f5 проddd0явлений СВМН при50b4 БАС,b916 котeb4eорое манифестирует при50b4 возникновении дегенеративных изbb10менений в кортикоспинальном траf443кте и α- и γ-мотонейронах, интернейронах спи608dнного мозг0490а, в кл232cетках Беца в перв48a0ичной мотоd6eeрной коре. При937b повреждении спи608dнного мозг315fа отм788bечается т1817акже дегенa43eерация серотонинергически05e8х проекций изd3f5 ядер дорсальных отд7ee6елов ствол91aeа мозг0490а, чт9979о пр6a6cиводит к вae87торичной активации 5НТ-реце7640пторов в нижнем мотонейронеd551 и к пee54овышению во29e2збудимости с образованием фу3674нкционального плато34b9 и рfce0азвитием спасa30cтичности. Позже в п3498роцесс вc59fовлекаются и другие проводящие пути.45ff Повышенная возбудимость мотоd6eeрной к1158оры н2155аблюдается на0d51 ранни866dх стадиях за28b9болевания; имеютa9ee место34b9 сн9a43ижение ГАМКA-опосредованного коротко-интервального внутрик4ce1оркового торможения, моторного отвede9ета и умce48еньшение п7a79ериода к4ce1оркового молчания, котeb4eорое частичн35c6о опосредуется и78c8нтернейронами ГАМКB. Считается, чт9979о повышенная возбудимость к1158оры отражает деге6dfeнерацию тормо5b56зных ин8ea4тернейронов в мотоd6eeрной коре и мо256cжет способствовать п9ca4оявлению полоbfffжительных си435aмптомов СВМН8418, такиe7d4х ка615eк фасцикуляции, фибри3383лляции и спастичность. По4a00 мере88a8 прогрессирования заcc0cболевания заметн35c6о сн9a43ижение коркоd012вой возбудимости, отражающееdd40 деге6dfeнерацию кортико-спина1f86льных путей. Появ327bление признаков повышенной во29e2збудимости в двигательной с31c0истеме служит плохим проc9c5гностическим признаком.

Врожденные н7733арушения обмена0d51 веществ

Лейкодистрофии – это34b9 группedf4а наследственных заболеваний, возни0142кающих вследствие пов3061реждения мc548иелиновой оболочки в ЦНС4693 в разные п30ecериоды жизни: с момb94fента внутриутробного разв3deeития и далееdd40 в течен801fие жизни. Тип лейeab5кодистрофии зависит о6b1eт воde9fзраста начала.

Классификация заболеваний:

  • демиелинизирующие и дисмиелинизирующие расстройства;
  • гипомиелинизирующие расстройства;
  • губчатые расстройства;
  • кистозные расстройства;
  • адренолейкодистрофии.

Вовлеe179чение провd3c7одящих путей белого веfddcщества, невоспалительное дистальное пора59a6жение аксон8f49ов и в2f93торичная демиелинизация, затрагивающая дор6cd9сальные столбы спи608dнного мозг315fа и кортикоспинальные тр9fc3акты, обычн35c6о ведут к формированию спаст60faичности, при6ba2чем чаще в ниж5626них конечностях, и п9ca4оявлению друг5f41их признаков СВМН8418, хотя мож6ab7но наfbc9блюдать и гипотонию, экстрапира8763мидные признаки, атаксию и другие симптомы.

Гетерогенность патоф04afизиологических меха0de8низмов форми6123рования спас6989тичности при50b4 разных заболеваниях

Формирование спас6989тичности зависит о6b1eт многи05e8х фак6aeeторов и совок0da0упности раb9b2зличных патоф04afизиологических изменений, происходящи05e8х на0d51 разных стадиях заa7f7болеваний [8, 39–41]:

  1. уровня и объем7726а пов3061реждения путей1be6, идущи1ea2х о6b1eт ВМН;
  2. пор9977ажения базальных ядер и нf8a2исходящих трактов о6b1eт ствол91aeа гоc557ловного мозг315fа (в частности, р510eетикулоспинальных и вестибулоспинальных);
  3. снижb58eения эффе28afктивности и/ил57ebи изменaa7dения аa631ктивности ингибирующи05e8х путей;
  4. разв3deeития адаc4f5птивных изbb10менений в спина1f86льных мо8a04тонейронах (изменение во29e2збудимости спина1f86льных и5c14нтернейронов, гипdddcервозбудимость рецеf4f8пторов, формирование новых синап44fcсов вследствие спрутинга);
  5. изbb10менений свойств мы7556шц в покое;
  6. нейробиохимически05e8х изbb10менений в мышцах.

Поражение нf8a2исходящих путей1be6, идущи1ea2х о6b1eт Вae3dМН, имеет бa251ольшое зн207bачение в патогенезе воз5b7cникновения спаст60faичности, хотя роль3460 конкретных участков мозг315fа ил57ebи путей1be6, связ22acанных с ееdd40 ра6630звитием, д4563о концffa4а неd551 изучена. Известно, чт9979о локальные пор9977ажения корти4fe5коспинального трак0222та при453bводят к слабости и потерa8b4е ловкости, н35c6о неd551 вызывают разв3deeития спас6989тичности и друг5f41их си435aмптомов СВМН. А обши5577рные пов3061реждения могcc13ут прcfd0иводить к дисбалансу возбу30dbждающих и тормо5b56зных вли3ceaяний в ЦНС4693 в сторону последних, чт9979о повышa136ает возбудимость м1676отонейронов спи608dнного мозг0490а, форb3c3мируя в мыш1a2bцах из745eбыточную гиперактивность [42]. В недавни05e8х исcf84следованиях показана0d51 роль3460 моноаминергически05e8х нf8a2исходящих путей в форb4f4мировании спасa30cтичности. Эти пa5d2ути берут начало о6b1eт ядраfc83 и клfd43еток голубого пятна0d51 в стволе мозг0490а, и05e8х нейромедиаторами являюa374тся серо3125тонин (5-гидрокситриптамин) и н4da2орадреналин, ониf23c модулируют функцb5beию м1676отонейронов и, д3f58ействуя на0d51 ре0dc8цепторы, при453bводят к воd8b3зникновению раb9b2зличных эффектов. Серотонин, д3f58ействуя на0d51 рецепторы 5-гидdd72рокситриптамина-1, ингибирует сенсорную афф9cb5ерентную передачу, в то34b9 время3676 ка615eк аc9f1ктивация 5-гидрокситриптамина-2-реце7640пторов вызывает п3790рохождение кальция черезc33e мемб4a58рану, чт9979о способствует усто7effйчивой деполяризации мемб5105раны и усa539илению синаптически05e8х в6992лияний. Моноаминергические нисходящие пуc8d3ти, возд3f58ействуя на0d51 мото2550нейроны, вызывают патологическое плат6dfbо, чт9979о клинически проявляе2e33тся спаст1106ичностью и мы863aшечными спазмами. Это34b9 связан35c6о с увеличением экce17спрессии серотонинергически05e8х реце7640пторов м1676отонейронов вследствие повреждения. Медиа186eторный дисбаланс служит важfb2eным фактором разв3deeития спас6989тичности при50b4 БА34a6С [43].

Повреждение пed4fирамидного пa5d2ути в области пир4f51амид ствол91aeа мозг315fа веде6669т к р5620азвитию парезc0a8а и снижbad8ению тон7ee9уса в мышцах. Далееdd40 на0d51 всем пр79daотяжении он со9925провождается мноb604жеством экстрапи62b7рамидных путей1be6, повр0abbеждение котdf8bорых растормаживает сег3e17ментарную рефлекторную активность, веде6669т к пee54овышению мышечe603ного тон7ee9уса и гип0e91еррефлексии. Двигательные центры в стволе мозг315fа с553bоединяются с корой больши05e8х полушарий посредством коbe5fрково-стволовых путей1be6, связ22acанных с нисходящими экстрапирамидными тр7b9cактами – кортико-руброспинальным и кортико-ретикулоспинальным. Растормаживание при50b4 этом стриопаллидо-ретикулярной систеde9bмы объясняет формирование слbb98ожной и достаточн35c6о ст57a0ереотипной пирамидной позыf849 b9a1индром Вернике–Манна), которую прак44c3тически невозмож6ab7но трактовать с позиций классического предedc9ставления о центральном па7bfcраличе мы7556шц конечностей. Ствaa2cоловые проекционные пa5d2ути о4da4существляют дифференцированную реципрокную ил57ebи нереципрокную регуляцию α- и γ-мотонейронов, клfd43еток Реншоу, тормо5b56зных м1676отонейронов и нервно-мышечных вd10aеретен мы7556шцантаг4037онистов конечностей.

Особенности разв3deeития спас6989тичности при50b4 раb9b2зличных вариантах церебральных ин101eсультов, НСП5054 и РС,342f по-видимому, прежде всего36aa обусловлены неодинаковым уровн6134ем аa631ктивности α- и γ-сисc62eтем, состоянием αe673-γ-сопряжения, преобладанием α- ил57ebи γ-b565спастичности. В норм5526е изменaa7dения аa631ктивности α- ил57ebи γ-нейронов п788fод влиянием раb9b2зличных фак6aeeторов и при50b4 выb6daполнении фу4189нкциональных задач обычн35c6о однонаправленны (α-,ea9f γ-7c6bсопряжение). При937b нарушении нf8a2исходящих регулирующи05e8х вли3ceaяний α-,ea9f γ-сопряжение нарушается и избирательное пов922cышение аa631ктивности α- ил57ebи γ-330cсистем при50b4 дефекте нисходящего36aa контdb97роля тон7ee9уса мо256cжет прcfd0иводить к воd8b3зникновению α- ил57ebи γ-b565спастичности. Альфа-спа9c3dстичность обусловлена0d51 изби7a7eрательным вып546aадением нf8a2исходящих влиdae9яний, адресованных непосредственн35c6о γ-моdfbdтонейронам, а т1817акже вып546aадением облегчающи05e8х импульсов к тормозным сегментарным си9505стемам. Селективное пов922cышение аa631ктивности γ-м1676отонейронов мо256cжет н2525аблюдаться тольada2ко при50b4 одн8e75овременном угнетении α-мотонейронов, пос9374кольку в остальных случe054аях γ-гиперактивность неизбежн35c6о пр6a6cиводит к вторичному пee54овышению аa631ктивности α-систем.

При937b спинальнальном повреждении и возникновении спас6989тичности воe071зникают следующие изменения: α35fb-мотонейроны приходят в сост54f1ояние гипервозбуждения; пресинаптическое тор7e93можение на0d51 Iα-терминалии сниж0b69ае- тся; реципрокное тор7e93можение угнетается; пул и5c14нтернейронов, ответственных зc0a8а воз7f01никновение сгибательных рефлексов, пере5759ходит в сост54f1ояние ги66ceпервозбуждения. Также к п9ca4оявлению спас6989тичности веде6669т и сн9a43ижение аa631ктивности нескольки05e8х спина1f86льных тормо5b56зных м3a95еханизмов: ГАМКергически05e8х меха0de8низмов пр9f0eесинаптического торможения и глицинергически05e8х меха0de8низмов постсинаптического торможения.

У п5827ациентов соe4fb спаст1106ичностью посл9930е инсул6125ьта п36efроисходит сн9a43ижение рецип39d2рокной ингибиции, у взр4cfcослых п5827ациентов с цереea5aбральным параличом вследствие пов3061реждения гоc557ловного мозг315fа в период разв3deeития н7733арушения рецип39d2рокной ингибиции нет.6bd9 Это34b9 подчеркивает, чт9979о спа9c3dстичность неd551 являе2e33тся унитарным явлением и мо256cжет иметь разлb11cичные формы в за7672висимости о6b1eт времени пор9977ажения (д4563о ил57ebи посл9930е п7a79ериода развития) и локализации [44].

Снижение тормо5b56зных вли3ceaяний соe4fb сторc097оны ЦНС4693 на0d51 сегменты спи608dнного мозг0490а, ведущееdd40 к усa539илению стретчрефлексов, неd551 мо256cжет быть единственной причи1223ной спаст60faичности, пос9374кольку возн4cdeикает при50b4 многи05e8х заб988fолеваниях: ин287bсульт, мышечная диc1afстония, болезнь Паркинсона0d51 и др. Интересен то6b1eт факт, чт9979о нар39f4ушение прес0a9dинаптической ингибиции возн4cdeикает неd551 тольada2ко на0d51 паретичной сторонеd551 у п5827ациентов посл9930е иfee8нсульта. Ее постепенное раbb6bзвитие есть адаптивный фе7a91номен. Но очевидно, чт9979о не683bобходимо учитывать и мн55adогие другие факbb3bторы [45].

Нейробиохимическая ре199aгуляция мышечe603ного тон7ee9уса рe6aaеализуется черезc33e изменение аa631ктивности реце7640пторов к ра125fзличным нейромедиаторам, среди котdf8bорых наибольшееdd40 зн207bачение имеютa9ee глутамат, н4da2орадреналин, ацети8169лхолин, глицин и ГАМК62e7. L-глутамат секретируется преce76синаптическими терминалями первичных аффер0b71ентных вол4fe3окон, кортикоспина1f86льных воло392eкон и интернейронами, являе2e33тся нейротрансмиттером для10c8 больш7406ого количества возбу30dbждающих спина1f86льных синапсов. Важнуea37ю роль3460 в регу75c5ляции NMDAc6d4-рецепторов играет глицин, кот137eорый связывается соe4fb стриfbdaхнин-чувствительным локусом рецептора и действует ка615eк э1123ндогенный ко-агонист. Норадреналин и отчасти серотонин, выдcc08еляемый спинальными терминалиями струк4b5aтур ствол91aeа гоc557ловного мозг315fа (голубое пятно, ядраfc83 шва), активизируют ре0dc8цепторы, располагающиеся в инте9032рнейронах, первичных аффер0b71ентных термf7e9иналиях и мотонейронах, пe0f5одавляя мbb7aышечный тонус. Важнуea37ю роль3460 в регу75c5ляции сегментарных тормо5b56зных сисc62eтем, в частности клfd43еток Реншоу, играет ретик0857улярная формация продолговатого мозг0490а, влияющая с помо72f1щью медиатора ацетилхолина. Эa0a8ффекты ГАМК (основного тc20dормозного медиатора мозга) реали2604зуются на0d51 уровнеd551 прес0a9dинаптической мемб5105раны афферентов (4367ГАМКА-рецептор, чувствительный к бенf2e6зодиазепинам) и постсинаптической мемб5105раны мото- и ин8ea4тернейронов преимущественн35c6о спи608dнного мозг315fа (ГАМКВ-рецептор, чувствительный к баклофену). Активация реце7640пторов пр6a6cиводит к у6e33меньшению афферентной импульсации, то04e7рможению аa631ктивности мотонейронов, а т1817акже регулирующи05e8х и5c14нтернейронов, чт9979о снижает мbb7aышечный тонус [46].

Недавние иссcc72ледования пок4fb8азали, чт9979о мото- и интерней52d6роны спи608dнного мозг315fа пf855одвергаются внутренним изменениям, кd777оторые развиefa9ваются постепенно. Наff10 животных моделях показан35c6о сокращение числа ингибирующи05e8х ГАМКергически05e8х синапсов, прилегающи05e8х к Iα-афферентам, и умce48еньшение ГАМКергически05e8х клfd43еток ужеfcd5 на0d51 ранни866dх стадиях посл9930е повреd04cждений спи608dнного моb701зга. Крb82bоме то152dго, сокращается количествоac2f мембранных транспортеров, кd777оторые поддерживают низкий уровеf997нь содержания внутриклеточного хл54bcорида, необходимого для10c8 ги4880перполяризации, ингибирующи05e8х действие ГАМ77f8КА- и глицинергически05e8х рецеc6a5пторов. У п5827ациентов посл9930е повреd04cждений спи608dнного мозг315fа реципрокная ингибиция (напри4c32мер, о6b1eт тыльных и подошвенных сгибателей голен6984остопного сустава) неd551 мо256cжет уменьшаться, н35c6о пр6a6cиводит к облегчению дda9dвижения, форb3c3мируя патологические с9cf5инкинезии: сгиб4b05ание голен6984остопного суст995eава фактически пр6a6cиводит к сгибанию подошвы. Таким2e38 образом, сн9a43ижение эффе28afктивности и/ил57ebи изменaa7dения в физиологическом действии ингибирующи05e8х путей соответствует изме87d9нениям нисходящей модуляции, а т1817акже соответствует снижbad8ению количества/эффе28afктивности ГАМКергически05e8х ин8ea4тернейронов в спинн28d1ом мозгеb3b7, чт9979о отражается на0d51 состоянии мышечe603ного тон7ee9уса [47].

Дальнейшееdd40 изучa582ение меха0de8низмов разв3deeития спас6989тичности при50b4 раb9b2зличных заd13eболеваниях не683bобходимо для10c8 р7114азработки дифференцированных фармакологически05e8х и нефармакологически05e8х методов лечен63fcия, а т1817акже и05e8х эффективного сочетания, чт9979о позволит уменьшить ееdd40 влияние на0d51 функц8e35ионирование и качествоac2f жи4250зни п5827ациентов с рe4cbядом неврологически05e8х заболеваний. Знан507cия физиологически05e8х и патоф04afизиологических меха0de8низмов форми6123рования мышечe603ного тон7ee9уса позволяют прово6dc3дить топическую диагностику клини2212ческих проблем, чт9979о воac2f многом опре6d47деляет тер937dапевтические стратегии (см. таблицу).

Ботулинотерапия спастичности

Доказательная базc0a8а эффе28afктивности и безопa79cасности ботулинотерапии в л7074ечении спас6989тичности в о87ceпубликованной литературе обширна. Ве7d2dдущие научные сообщества присec90ваивают ботулинотерапии наивысший уровеf997нь (класс доказательности А) рекомендаций в компл9d99ексном л7074ечении спасa30cтичности. Мног181aочисленные отечественные и зар7e1bубежные совe6faременные иссcc72ледования деd155монстрируют э28ceффективность препаратов БТА8278 без значимых п2bcbобочных эффе8de5ктов в соч7f1bетании с раз1f15личными метоf51bдами реабилитации. Рекомендации Аме0309риканской академии неврологии 20182c7b г.,fca9 Российские к1570линические рекомендации оценивают бd90dотулинотерапию ка615eк высокоэффективный мето0fdbд лече9757ния [48]. Инъек0b21ции препаратов БТА8278 ос4387таются эффективным средством куee37пирования спас6989тичности неd551 тольada2ко при50b4 очаговом пор63a2ажении мозг0490а, н35c6о и при50b4 РС0426 и ДЦП.

Инсульт

Национальные рекомендации всех ст07deран говорят об эффе28afктивности и безо- пасноdd8cсти ботулинотерапии в л7074ечении постинсультной спаст60faичности, о2d6dпираясь на0d51 данные мног12b8очисленных исследований, имеющи05e8х вы39b4сокий уровеf997нь доказательности I A. Так6c85, иссcc72ледования 1990-х гг. выявил57ebи сн9a43ижение мышечe603ного тон7ee9уса по276e шa261кале MAS в мыш1a2bцахсги8a03бателях локтевого и лучезапястного суставов, мыш1a2bцах голени и м6472ышцах, подворачивающи05e8х стопу, а т1817акже увеличение ско2834рости ходьбы с наиб6c1aольшим эффектом при50b4 боле185eе раннем начале лече9757ния [49] и испол2253ьзованием комбинации БТА8278 и адьювантных методов, тейпи6a17рования голен6984остопного суст995eава [690850] и гипсования [51]b1ab у п5827ациентов с эквиноварусной деформацией стоп1318ы. Также было по4642казано, чт9979о длительное раa1f1стяжение мы7556шц мо256cжет улуч09edшать терапевтический э7207ффект БТf809А, снижать спа9c3dстичность и улуч09edшать ходьбу. Иссл3d69едования D. Burke et al. (2013) пc2beоказали преимущества БТА8278 пере0537д другими миорелаксантами в отн48bfошении снижb58eения мышечe603ного тон7ee9уса в мыш1a2bцах – подошвенных сги8a03бателях и инверторах стопыfc0a [12].

Результаты боле185eе 50 иссле1905дований пок4fb8азали, чт9979о БТА8278 ст7859атистически значa28bимо снижает мbb7aышечный тонус при50b4 спас6989тичности верхней конеb716чности [13].5fe3 Комплексный подход ужеfcd5 в ранние с5759роки посл9930е инсул6125ьта с применением БТf809А, киff34незиотерапии и ФЗТ н4cb3аправлен на0d51 трансформацию патол525cогического спастического паттерна, про0c8dфилактику грубых дfaddвигательных нар354aушений и контрактур, а т1817акже на0d51 умce48еньшение бо2e2eлевого с8b94индрома [57c5a2]. Многолетние иссcc72ледования доказe76bали э28ceффективность БТА8278 в л7074ечении спас6989тичности верхни05e8х и ниж5626них конeea7ечностей у пациентов, пе1e72ренесших инсульт [42]. Хот7099я улучш411fение активной функ3fa2ции конeea7ечностей было обнаружен35c6о неd551 сразу, совe6faременные иссcc72ледования позволил57ebи подтв6553ердить эту связь. Gra34c7cie J.M. et al. (2018) было по4642казано, чт9979о пedf2овторные ин97beъекции Або-БТА-препарата Диспоb031рт со53d9провождаются восстановлением с3679ложных дfaddвигательных навыков руки в быту [53]. Испоb5fcльзование ряда шкал: шкалыa88f Тардье для10c8 диаг7070ностики спаст60faичности, шкалыa88f п5dbbостановки цел3050ей лече9757ния GAS (Goal Attainment Scal020cing), фу4189нкциональных шкал для10c8 верхней и нижнec88ей конечностей, а т1817акже примеd75eнение новых знан6b10ий о патофизиологии спас6989тичности [17, 18], эффе28afктивности адъювантных методов позволил57ebи получить дополнительную ин03c4формацию о месте, вр8ba5емени, дозах БТА8278 в комплексной реабилитации п5827ациентов посл9930е инсульта.

Черепно-мозговая травма

При937b прове04e6дении иссле1905дований по276e спас6989тичности п5827ациентов с ЧМТ6b84 и инсультом ча5a39сто объединяют в еди92e8ную группу в связc6d9и с общностью патоф04afизиологических меха0de8низмов разв3deeития спасa30cтичности. Иссл3d69едования последни05e8х лет1706 проде6bb2монстрировали ст7859атистически значиc607мое сн9a43ижение мышечe603ного тон7ee9уса в мыш1a2bцах верхни05e8х и ниж5626них конeea7ечностей у п5827ациентов с хронической спаст1106ичностью (неd551 ранееdd40 6 меся4e1eцев посл9930е события), улучш411fение фу4189нкциональных показателей, в частности ско2834рости ходь50aaбы, а т1817акже х3bd9ороший профиль безопa79cасности и улучш411fение клинического со7d59стояния по276e шa261кале об6f35щей врачебной оцd844енки PGA на0d51 фонеd551 и2b35нъекций препарата Диспоb031рт в дозах 500, 11cf6000 и 15048c90 Е2b77Д [53, 54]. Дозc0a8а препарата Диспоb031рт опред28dcелялась исходя изd3f5 цел3050ей лече9757ния и в5c81ыраженности спас6989тичности [55]. В настоящееdd40 время3676 едиbca7нственным зарегистрированным в РФ707b препаратом для10c8 симпт9a16оматического лече9757ния фbad9окальной спас6989тичности независимо о6b1eт этиол4e09огического фактора разв3deeития с8b94индрома у взр4cfcослых являе2e33тся препаbe4cрат Диспорт. Обзо8d0dр 9 исследований, п24e9освященный ботулинотерапии при50b4 пe3cbостравматической спаст60faичности, п45b5оказал настdbf6упление эффекта ужеfcd5 черезc33e 4 недели посл9930е иньекции и нc1a2арастание его36aa при50b4 коb30bмбинировании с д855aополнительными мет983aодами, например с шинирf32bованием [56]. Требуется пр43a2одолжение поиска наиболе185eе эф4c03фективной комбинации методов.

Детский церебральный паралич

Эффе8ea1ктивность иньекций БТА8278 при50b4 спас6989тичности нижнec88ей конеb716чности п5827ациентов с Д8c8cЦП хорошо описана0d51 в научной литературе [57]371f; иссле1905дований по276e при237cменению БТА8278 при50b4 спас6989тичности верхней конеb716чности и функциональным исходам очc94dень мало. L.A. Ko- man et al. (2013) пc2beоказали ул3b68учшением функ3fa2ции верхней конеb716чности [58]. Эффе8ea1ктивность БТА8278 в соч7f1bетании с реабилитационными мет983aодами, прcce3оявляющуюся снижением уровня спас6989тичности и улучшении функ3fa2ции верхней конеb716чности по276e мнению родителей, отмечена0d51 C.A. Olesch et al. (2010) [59]3f63. В 2019 г. б1160ыли представлены рab83езультаты иссcc72ледования по276e о255dценке эффе28afктивности и безопa79cасности при3692менения препарата Диспоb031рт для10c8 лече9757ния спас6989тичности верхней конеb716чности у детей с дв88d0ух лет, кd777оторые послужил57ebи основой для10c8 рег5ad0истрации данн9315ого показания в США и Росс0be3ии. В исследовании PUL приняло участие боле185eе 200 детей в возрасте о6b1eт 27c9f д4563о 17 лет.f0fc Отличительной особенностью данн9315ого иссcc72ледования являлось бa251ольшое количествоac2f параметров оцd844енки уровня эффективности: о6b1eт мышечe603ного тон7ee9уса и спас6989тичности д4563о фу4189нкциональных показателей. Диспоb031рт в дозе 8 Е062cД/кг и 16 ЕД/63aa кг п45b5оказал ст7859атистически значиc607мое сн9a43ижение мышечe603ного тон7ee9уса по276e шa261кале MAS в мышцах-сги8a03бателях локтевого суст995eава и сги8a03бателях кисти на0d51 6-й неделе с сохранением эффекта д4563о 16-й недели [031d70]. Большинству п5827ациентов в клини2212ческих исcf84следованиях пedf2овторные ин97beъекции проводились черезc33e 16–28 недель, в27a3прочем, некd777оторые пациенты имелed3cи боле185eе дли28e4тельный э7207ффектд4563о 34 недель [71]. По4a00 данным ГРЛС на0d51 17.02.2020 г. препаbe4cрат Диспоb031рт стал первы517fм и едиbca7нственным на0d51 данный момент бо8eb1тулотоксином, одобренным Министерством з7e72дравоохранения РФ707b для симптоматического лече9757ния фbad9окальной спас6989тичности верхни05e8х и ниж5626них конeea7ечностей у детей.

Результаты анализc0a8а 31 иссcc72ледования (13bf0508 пациентов) F.C. Blb003umetti et al. (201719c9) пc2beоказали улучш411fение функ3fa2ции нижнec88ей коне234bчности, ско2834рости ходь50aaбы, амплитуды двf449ижений (активных и пасс6cfcивных) в голеностопном су400aставе, сн9a43ижение спас6989тичности в мыш1a2bцах тыльных сгиба9584телех стопы, увеличение тыльca1aного угла сгибания стопыfc0a в фазе опорf4bfы и переноса, пов922cышение удовлетворенности лечением посл9930е и2b35нъекций БТА8278 [60].

Спинно-мозговая травма

Систематический обзор исследований, зако10faнченных д4563о 2015 г.,fca9 с испол2253ьзованием БТА8278 при50b4 СМТ п45b5оказал ееdd40 э28ceффективность в снижеf05bнии спас6989тичности и улучшении функ3fa2ции нижнec88ей конеb716чности [61].

Иссл3d69едования последни05e8х лет1706 п5827ациентов с полным и неполным повреждением спи608dнного мозг315fа пc2beоказали разну0c16ю э28ceффективность БТА. Так6c85, X. Yan et al. (2018) проде6bb2монстрировали меньший э7207ффект о6b1eт и2b35нъекций БТА8278 по276e сравнению с баклa0d4офеном, хотя и с минимумом п2bcbобочных эффе8de5ктов [62]. R. Pal6764azón- García et al. (201719c9) зарегистрировали среднееdd40 сн9a43ижение мышечe603ного тон7ee9уса по276e шa261кале MAc4e8S, увеличение объем7726а дви46d4жений, умce48еньшение бо2e2eлевого с8b94индрома и отс54d6утствие небл90aaагоприятных п2bcbобочных эффе8de5ктов (р<0,0001). Чем раньше проводил57ebи ботулинотерапию, тем боле185eе выраженный и дли28e4тельный э7207ффект достигался (д4563о 6 месяцев.) Это34b9 позволило сделать зак7cbcлючение об эффе28afктивности БТА8278 ка615eк самостоятельного метод12caа лече9757ния при50b4 фbad9окальной спас6989тичности при50b4 спи350dнальной травме [63].

Рассеянный склероз

Эффе8ea1ктивность при3692менения БТА8278 у п5827ациентов с РС0426 в кач7027естве монотерапии и при50b4 комбинированном л7074ечении продемонстрирована0d51 в немноги05e8х исследованиях. B.J. Sacdcnow et al. (19850090) пc2beоказали умce48еньшение в5c81ыраженности спас6989тичности и облb34bегчение выполнения гигиенически05e8х п89ffроцедур. M.A. Grazko et al. (1995) отме3ae9тили, чт9979о меньшие дозы5340 БТА8278 при453bводят к большему снижbad8ению спас6989тичности (улучш411fение неd551 менееdd40 чем на0d51 2 балла по276e шa261кале Эшворта), к пee54овышению удовлетворенности лечением [648f2d]. N.С. Hyman et al. (2000) доказe76bали умce48еньшение спас6989тичности и облb34bегчение выполнения гигиенически05e8х навыков в связc6d9и соe4fb значительным ул3b68учшением в пассивном разa7a9ведении бедd643ер посл9930е вc6acведения разных доз1766 (500921a, 11cf6000 ил57ebи 15048c90 ЕД) препарата Диспоb031рт в привf289одящие мышц98aeы бедd643ер (наибольшееdd40 – с дозой 15048c90 ЕД) [65]. M. Giovannelli et al. (2007) отметил57ebи больш7467ий э7207ффект о6b1eт ком6102бинированного лече9757ния спас6989тичности ниж5626них конeea7ечностей с помо72f1щью и2b35нъекций БТА8278 и занятий ЛФК в течен801fие 15 дней4087 у п5827ациентов с прогрессирующими формами течен5f40ия РС0426 и фbad9окальной спаст1106ичностью [66]. Эффе8ea1ктивность вибрационной терапии (на0d51 прямуb890ю мыш38ebцу бедe15dра и иed82кроножную мыш38ebцу с частотой 120 Гц по276e 30 минут 3 разc0a8а в неделю в течен801fие 4 нед93d6ель) совместн35c6о с иd563нъекциями БТА8278прямуb890ю мыш38ebцу бедра, иed82кроножную и камбаловидную м8248ышцы) пациентам с вторичн35c6о п08c7рогрессирующим РС0426 выра2ccaзилось в боле185eе стоb943йком и длительном умень37b8шении спас6989тичности в ниж5626них конечностях по276e шa261кале MAS и снижеf05bнии утомляемости по276e шa261кале оцd844енки утомляемости, чт9979о было показан35c6о M. Paoloni et al. (2013) [67]. Недавнееdd40 масштабное исследование P. Latino et al. (2017) на0d51 боddc4льшой когорте п5827ациентов (121)bfb2 продемонстрировало э28ceффективность индивидуальн35c6о подобранных оптимальных доз1766 аbo-БТА8278 в со46f7ответствующие мышцы-мишени, выбранные в за7672висимости о6b1eт паттерна0d51 спаст60faичности, совместн35c6о с проведением реабилитационных мe3aaероприятий в долгосрочной пе54c9рспективе [68].

Насff4eледственные сc6f7пастические параплегии (НСП) и другие наследственные миелопатии

Сведений об эффе28afктивности препаратов БТА8278 в коррекции спас6989тичности при50b4 данной патологии очc94dень мало. Возможность при3692менения иньекций БТf809А, напри4c32мер, пациентами с БА34a6С рассматривается в отс54d6утствие отвede9ета на0d51 леe179чение пероральными препаратами. Одн35c6о изd3f5 последни05e8х иссле1905дований R. Marvulli et al. (201719c9) пab31оказало э28ceффективность и2b35нъекций БТА8278 в отн48bfошении снижb58eения мышечe603ного тон7ee9уса в п4e03риводящих мыш1a2bцах бедd643ер в течен801fие 90 дней4087 посл9930е ин97beъекции (p<0,05) и отс54d6утствие п2bcbобочных эффе8de5ктов [69]d96c. При937b друг5f41их нозолa6bcогиях в л7074ечении спас6989тичности обычн35c6о используются перо1ee4ральные миорелаксанты и инe455тратекальный баклофен.

Заключение

Синдром спас6989тичности ра52adзвивается у многи05e8х больe68cных инсультом, ДЦП, СМ9135Т, ЧМТ, РС0426 и нейродегенеративными заболеваниями. Пb623онимание врачами патоф04afизиологических меха0de8низмов ееdd40 формирования, а т1817акже ееdd40 прави0b93льная оценка – нc268еобходимое условие успешности лече9757ния и реабилитации такиe7d4х больных. Результаты со13c2временных иссле1905дований показывают э28ceффективность БТА8278 в л7074ечении спас6989тичности при50b4 раb9b2зличных нозолa6bcогиях ка615eк в кач7027естве самостоятельного метод12caа лече9757ния фbad9окальной спас6989тичности раз011fной этиологии, так44e5 и в совок0da0упности с другими поa9daдходами при50b4 генерализованной спасa30cтичности. Для дальнейшей оцd844енки эффе28afктивности БТА8278 в л7074ечении спас6989тичности при50b4 многи05e8х заd13eболеваниях не683bобходимо проведение дальнейши05e8х исследований.

Вклад авторов

Концепция и дизаb8a6йн иссcc72ледованияХа3f57тькова С.54f3Е., Костенко Е.В.,433c Ак42efулов М.А.
Сбор и обработка мат696cериала – Дягилева В004c.П., Никол6504аев Е.А., Бальб0564ерт Аfd36.А., Орлова А.С.
Написание текста – Дягилева В004c.П., Никол6504аев Е.А., Бальб0564ерт Аfd36.А., Орлова А.С.
Редактирование – Ха3f57тькова С.54f3Е., Костенко Е.В.,433c Ак42efулов М.А.

Конфликт интересов

Авторы зая3d8dвляют об отсутствии конфaaa1ликта интересов.

Об авторах

Автор для связи: С.Е. Хатькова, д.м.н., профессор, Национальный медицинский исследовательский центр; Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна, Москва, Россия; e-mail: Hse15@mail.ru 
Адрес: 125367, Россия, Москва, Иваньковское ш., 3

ORCID:
С.Е. Хатькова, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3071-4712 
Е.В. Костенко, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0629-9659 
М.А. Акулов, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6191-424X 
В.П. Дягилева, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7424-7167 
Е.А. Николаев, ORCID: http://orcid.org/0000-000304433201 
А.А. Бальберт, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7164-0003 
А.С. Орлова, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9725-7491 

Список литературы

1. Ferrer P.M., Iñigo H.V., Juste D.J., et al. Systematic review of the treatment of spasticity in acquired adult brain damage. Rehabilit (Madr.). 2020;54(1):51–62. Doi: 10.1016/j.rh.2019.06.006.

2. Martin A., Abogunrin S., Kurth H., Dinet J. Epidemiological, humanistic, and economic burden of illness of lower limb spasticity in adults: a systematic review. Neuropsych Dis Treat. 2014;10:111–22. Doi: 10.2147/NDT.S53913.

3. Muñoz-Lasa S., López de Silanes C., Atín-Arratibel M.Á., et al. Effects of hippotherapy in multiple sclerosis: pilot study on quality of life, spasticity, gait, pelvic floor, depression and fatigue. Med Clin (Barc). 2019;152(2):55–8. Doi: 10.1016/j.medcli.2018.02.015.

4. Forsmark A., Rosengren L., Ertzgaard P. Inequalities in pharmacologic treatment of spasticity in Sweden – health economic consequences of closing the treatment gap. Health Econ Rev. 2020;10(1):4. Doi: 10.1186/s13561-020-0261-7.

5. Meijer R., Wolswijk A., Eijsden H.V. Prevalence, impact and treatment of spasticity in nursing home patients with central nervous system disorders: a cross-sectional study. Disabil Rehabil. 2017;39(4):363–71. Doi: 10.3109/09638288.2016.1146351.

6. Tranchida G.V., Van Heest A. Preferred options and evidence for upper limb surgery for spasticity in cerebral palsy, stroke, and brain injury. J Hand Surg Eur. 2020;45(1):34–42. Doi: 10.1177/1753193419878973.

7. Wood D.E., Burridge J.H., van Wijck F.M., et al. Biomechanical approaches applied to the lower and upper limb for the measurement of spasticity: a systematic review of the literature. Disabil Rehabil. 2005;27(1–2):19–32.

8. Pandyan A.D., Van Wijck F.M., Stark S., et al. The construct validity of a spasticity measurement device for clinical practice: an alternative to the Ashworth scales. Disabil Rehabil. 2006;28(9):579–85.

9. Sunnerhagen K.S., Opheim A., Alt Murphy M. Onset, time course and prediction of spasticity after stroke or traumatic brain injury. Ann Phys Rehabil Med. 2019;62(6):431–34. Doi: 10.1016/j.rehab.2018.04.004.

10. Li S., Francisco G.E. New insights into the pathophysiology of post-stroke spasticity. Front Hum Neurosci. 2015;9:192. Doi: 10.3389/fnhum.2015.00192.

11. Wissel J., Manack A., Brainin M. Toward an epidemiology of poststroke spasticity. Neurol. 2013;80(3):13–9. Doi: 10.1212/WNL.0b013e3182762448.

12. Burke D., Wissel J., Donnan G.A. Pathophysiology of spasticity in stroke. Neurol. 2013;80(3 Suppl. 2):S20–26. Doi: 10.1212/WNL.0b013e31827624a7.

13. Ward A.B. A literature review of the pathophysiology and onset of post-stroke spasticity. Eur J Neurol. 2012;19(1):21–7. Doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03448.x.

14. Asano S., Chantler P.D., Barr T.L. Gene expression profiling in stroke: relevance of blood-brain interaction. Curr Opin Pharmacol. 2016;26:80–6. Doi: 10.1016/j.coph.2015.10.004.

15. Дульнев В.В., Зуева Г.А., Кулова О.Ю. и др. Особенности эпидемиологии детского церебрального паралича у детей Тверской области. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2017;7(7):1350–52.

16. Haberfehlner H., Goudriaan M., Bonouvrié L.A., et al. Instrumented assessment of motor function in dyskinetic cerebral palsy: a systematic review. J Neuroeng Rehabil. 2020;17(1):39. Doi: 10.1186/s12984-020-00658-6.

17. Mathewson M.A., Lieber R.L. Pathophysiology of muscle contractures in cerebral palsy. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2015;26(1):57–67. Doi: 10.1016/j.pmr.2014.09.005.

18. Flanigan M., Gaebler-Spira D., Kocherginsky M., et al. Spasticity and pain in adults with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2020;62(3):379–85. Doi: 10.1111/dmcn.14368.

19. Palisano R., Rosenbaum P., Walter S., et al. Development and reliability of a system to classify gross motor function in children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 1997;39(4):214–23.

20. Баранов А.А. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с детским церебральным параличом. M., 2015.

21. Laxe S. Which interventions are useful for managing muscle spasticity in individuals who sustained traumatic brain injury? – A Cochrane Review summary with commentary. NeuroRehabilit. 2019;44(1):157–59. Doi: 10.3233/NRE-189003.

22. Sulhan S., Lyon K.A., Shapiro L.A., Huang J.H. Neuroinflammation and blood-brain barrier disruption following traumatic brain injury: Pathophysiology and potential therapeutic targets. J Neurosci Res. 2020;98(1):19–28. Doi: 10.1002/jnr.24331.

23. Williams O.H., Tallantyre E.C., Robertson N.P. Traumatic brain injury: pathophysiology, clinical outcome and treatment. J Neurol. 2015;262(5):1394–96. Doi: 10.1007/s00415-015-7741-4.

24. Pattuwage L., Olver J., Martin C., et al. Management of Spasticity in Moderate and Severe Traumatic Brain Injury: Evaluation of Clinical Practice Guidelines. J Head Trauma Rehabil. 2017;32(2):1–12. Doi: 10.1097/HTR.0000000000000234.

25. Baagøe S.K., Kofoed-Hansen M., Poulsen I., Riberholt C.G. Development of muscle contractures and spasticity during subacute rehabilitation after severe acquired brain injury: a prospective cohort study. Brain Inj. 2019;33(11):1460–66. Doi: 10.1080/02699052.2019.1646433.

26. Sangari S., Lundell H., Kirshblum S., Perez M.A. Residual descending motor pathways influence spasticity after spinal cord injury. Ann Neurol. 2019;86(1):28–41. Doi: 10.1002/ana.25505.

27. Luo D., Wu G., Ji Y., et al. The comparative study of clinical efficacy and safety of baclofen vs tolperisone in spasticity caused by spinal cord injury. Saudi Pharm J. 2017;25(4):655–59. Doi: 10.1016/j.jsps.2017.04.041.

28. Cha S., Yun J.H., Myong Y., Shin H.I. Spasticity and preservation of skeletal muscle mass in people with spinal cord injury. Spinal Cord. 2019;57(4):317–23. Doi: 10.1038/s41393-018-0228-2.

29. Finnerup N.B. Neuropathic pain and spasticity: intricate consequences of spinal cord injury. Spinal Cord. 2017;55(12):1046–50. Doi: 10.1038/sc.2017.70.

30. Norbye A.D., Midgard R., Thrane G. Spasticity, gait, and balance in patients with multiple sclerosis: A cross-sectional study. Physiother Res Int. 2020;25(1):1799. Doi: 10.1002/pri.1799.

31. Gracies J.M. Pathophysiology of spastic paresis. II: emergence of muscle over activity. Muscle Nerve. 2005;31(5):552–71.

32. Crone C., Johnsen L.L., Biering-Srensen F., Nielsen J.B.Appearance of reciprocal facilitation of ankle extensors fromankle flexors in patients with stroke or spinal cord injury. Brain. 2003;126(pt. 2):495–507.

33. Izquierdo G. Multiple sclerosis symptoms and spasticity management: new data. Neurodegener. Dis Manag. 2017;7(Suppl. 6):7–11. Doi: 10.2217/nmt-2017-0034.

34. Kheder A., Nair K.P.S. Spasticity: pathophysiology, evaluation and management. Pract Neurol. 2012;12:289–98.

35. Trompetto C., Currà A., Puce L., et al. Ghost spasticity in multiple sclerosis. J Electromyogr Kinesiol. 2020;51:102408. Doi: 10.1016/j.jelekin.2020.102408.

36. Schell W.E., Mar V.S., Da Silva C.P. Correlation of falls in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis with objective measures of balance, strength, and spasticity. NeuroRehabilit. 2019;44(1):85–93. Doi: 10.3233/NRE-182531.

37. Kiernan M.C., Vucic S., Cheah B.C., et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 2011;377(9769):942–55. Doi: 10.1016/S0140-6736(10)61156-7.

38. Dupuis L., Loeffler J.P. Neuromuscular junction destruction during amyotrophic lateral sclerosis: insights from transgenic models. Curr Opin Pharmacol. 2009;9(3):341–46. Doi: 10.1016/j.coph.2009.03.007

39. Ditunno J.F., Little J.W., Tessler A., Burns A.S. Spinal shock revisited: a four-phase model. Spinal Cord. 2004;42:383–95.

40. Mukherjee A., Chakravarty A. Spasticity mechanisms – for the clinician. Front Neurol. 2010;1:149.

41. Malhotra S., Pandyan A.D., Rosewilliam S., et al. Spasticity and contractures at the wrist after stroke: Time course of development and their association with functional recovery of the upper limb. Clin Rehabil. 2011;25(2):184–91. Doi: 10.1177/0269215510381620.

42. Picelli A., Tamburin S., Gajofatto F., et al. Association between severe upper limb spasticity and brain lesion location in stroke patients. Biomed Res Int. 2014;2014:162754. Doi: 10.1155/2014/162754.

43. Dentel C., Palamiuc L., Henriques A., et al. Degeneration of serotonergic neurons in amyotrophic lateral sclerosis: a link to spasticity. Brain. 2013;136(Pt. 2):483–93. Doi: 10.1093/brain/aws274.

44. Achache V., Roche N., Lamy J., et al. Transmission within several spinal pathways in adults with cerebral palsy. Brain. 2010;133(Pt. 5):1470–83. Doi: 10.1093/brain/awq053.

45. Kheder A., Nair K.P. Spasticity: pathophysiology, evaluation and management. Pract Neurol. 2012;12(5):289–98. Doi: 10.1136/practneurol-2011-000155.

46. Райхель Г. Терапевтическое руководство спастичность-дистония. 1-е изд. Бремен: УНИ-МЕД, 2013. C. 12–3.

47. Hiersemenzel L.P., Curt A., Dietz V. From spinal shock to spasticity: neuronal adaptations to a spinal cord injury. Neurol. 2000;54(8):1574–82.

48. Esquenazi A., Albanese A., Chancellor M.B., et al. Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of adult spasticity in the upper motor neuron syndrome. Toxicon. 2013;67:115–28.

49. Burbaud P., Wiart L., Dubos J.L., et al. A randomised, double blind, placebo controlled trial of botulinum toxin in the treatment of spastic foot in hemiparetic patients. J Neurol. Neurosurg Psychiatry. 1996;61(3):265–69.

50. Reiter F., Danni M., Lagalla G., et al. Low-dose botulinum toxin with ankle taping for the treatment of spastic equinovarus foot after stroke. Arch Phys Med Rehabil. 1998;79(5):532–35.

51. Farina S., Migliorini C., Gandolfi M., et al. Combined effects of botulinum toxin and casting treatments on lower limb spasticity after stroke. Funct Neurol. 2008;23(2):87–91.

52. Yan X., Lan J., Liu Y., Miao J. Efficacy and Safety of Botulinum Toxin Type A in Spasticity Caused by Spinal Cord Injury: A Randomized, Controlled Trial Med Sci Monit. 2018;24:8160–71. Doi: 10.12659/MSM.911296.

53. Gracies J.M., O’Dell M., Vecchio M., et al.; Effects of repeated abobotulinumtoxinA injections in upper limb spasticity. Muscle Nerve 2018;57: 245–54. DOI: 10.1002/mus.25721.

54. Gracies J.M., Esquenazi A., Brashear A., et al.; International AbobotulinumtoxinA Adult Lower Limb Spasticity Study Group. Efficacy and safety of abobotulinumtoxinA in spastic lower limb: Randomized trial and extension. Neurol. 2017;89(22):2245–53. Doi: 10.1212/WNL.0000000000004687.

55. McAllister P.J., Khatkova S.E., Faux S.G., et al. Effects on walking of simultaneous upper/lower limb abobotulinumtoxina injections in patients with stroke or brain injury with spastic hemiparesis. J Rehabil Med. 2019;51(10):813–16. Doi: 10.2340/16501977-2604.

56. Laxe S. Which interventions are useful for managing muscle spasticity in individuals who sustained traumatic brain injury? – A Cochrane Review summary with commentary. NeuroRehabilit. 2019;44(1):157–59. Doi: 10.3233/NRE-189003.

57. Graham H.K. Botulinum toxin A in cerebral palsy: functional outcomes. J Pediatr. 2000;137(3):300e–303.

58. Koman L.A., Smith B.P., Williams R., et al. Upper extremity spasticity in children with cerebral palsy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of the short-term outcomes of treatment with botulinum A toxin. J Hand Surg Am. 2013;38(3):435–61.

59. Olesch C.A., Greaves S., Imms C., et al. Repeat botulinum toxin-A injections in the upper limb of children with hemiplegia: a randomized controlled trial. Dev Med Child Neurol. 2010;52(1):79–86.

60. Blumetti F.C., Belloti J.C., Tamaoki M.J., Pinto J.A. Botulinum toxin type A in the treatment of lower limb spasticity in children with cerebral palsy. Cochrane Database Syst Rev. 2019;10:CD001408. Doi: 10.1002/14651858.CD001408.pub2.

61. Lui J., Sarai M., Mills P.B. Chemodenervation for treatment of limb spasticity following spinal cord injury: a systematic review. Spinal Cord. 2015;53(4):252–64. Doi: 10.1038/sc.2014.241.

62. Yan X., Lan J., Liu Y., Miao J. Efficacy and Safety of Botulinum Toxin Type A in Spasticity Caused by Spinal Cord Injury: A Randomized, Controlled Trial. Med Sci Monit. 2018;24:8160–71. Doi: 10.12659/MSM.911296.

63. Palazón-García R., Alcobendas-Maestro M., Esclarin-de Ruz A., Benavente-Valdepeñas A.M. Treatment of spasticity in spinal cord injury with botulinum toxin. J Spinal Cord Med. 2019;42(3):281–87. Doi: 10.1080/10790268.2018.1479053.

64. Grazko M.A., Polo K.B., Jabbari B. Botulinum toxin A for spasticity, muscle spasms, and rigidity. Neurol. 1995;45:712–17.

65. Hyman N., Barnes M., Bhakta B., et al. Botulinum toxin (Dysport) treatment of hip adductor spasticity in multiple sclerosis: a prospective, randomised, double blind, placebo controlled, dose ranging study. J Neurol Neurosurg Psych. 2000;68:707–12.

66. Giovannelli M., Borriello G., Castri P., et al. Early physiotherapy after injection of botulinum toxin increases the beneficial effects on spasticity in patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil. 2007;21(4):331–37.

67. Paoloni M., Giovannelli M., Mangone M., et al. Does giving segmental muscle vibration alter the response to botulinum toxin injections in the treatment of spasticity in people with multiple sclerosis? A single-blind randomized controlled trial. Clin Rehabil. 2013;27(9):803–12. Doi: 10.1177/0269215513480956.

68. Latino P., Castelli L., Prosperini L., et al. Determinants of botulinum toxin discontinuation in multiple sclerosis: a retrospective study. Neurol Sci. 2017;38(10):1841–48. Doi: 10.1007/s10072-017-3078-3.

69. Marvulli R., Megna M., Citraro A., et al. Botulinum Toxin Type A and Physiotherapy in Spasticity of the Lower Limbs Due to Amyotrophic Lateral Sclerosis. Toxins (Basel). 2019;11(7). Doi: 10.3390/toxins11070381.

70. Инструкция FDA. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/125274s115lbl.pdf

71. Инструкция по медицинскому применению препарата Диспорт® 500/300 ЕД. [Instructions for medical use of the drug Dysport® 500/300 UNITS. (In Russ.). URL: https://grls.rosminzdrav.ru

RUS.DYS.25052020
DYSNE-RU-000315